Корените на програмата са в по-ранни проекти на американското разузнаване. В началото на 50-те години ЦРУ започва проекта „Синя птица“, а по-късно го преименува на „Артишок“. Целта е да се намерят методи за разпит, извличане на информация и преодоляване на съпротивата на задържани лица.
Ръководството на ЦРУ се опасява, че Съветският съюз разполага с техники за психологическо въздействие и принуда. Това ускорява търсенето на вещества и процедури, които могат да повлияят на паметта и поведението.
През април 1953 г. агенцията обединява и разширява част от тези разработки под името MK-Ultra. Един от основните ръководители на програмата е химикът Сидни Готлиб, който отговаря за експериментите с психоактивни вещества.
Най-широко използваното вещество е LSD. ЦРУ финансира изследвания чрез университети, болници, клиники и други институции, като в редица случаи посреднически организации прикриват ролята на агенцията. Част от лекарите и участниците не знаят кой стои зад финансирането.
Сред хората, попаднали в обхвата на опитите, има затворници, пациенти с психични заболявания, хора със зависимости и доброволци. При някои експерименти участниците получават LSD без предварително информирано съгласие. Използвани са и хипноза, електрошокова терапия, лишаване от сетивни стимули и продължителни разпити.
Изследванията не се ограничават до територията на САЩ. Според данни, излезли по-късно, ЦРУ провежда операции и в държави от Европа и Азия, където разузнаването разполага с по-голяма свобода на действие спрямо задържани лица.
През 1973 г. директорът на ЦРУ Ричард Хелмс нарежда да бъдат унищожени голяма част от документите по MK-Ultra. Оцелели финансови и административни архиви обаче позволяват на Конгреса на САЩ да възстанови част от историята на програмата.
Разследванията на Конгреса през 70-те години разкриват, че агенцията е провеждала тайни опити върху хора. Изслушванията поставят въпроса за контрола върху разузнавателните служби и за защитата на гражданите при медицински и психологически изследвания.
